Stamceltransplantatie, behandeloptie bij MS?
ArrayIn een aantal landen is stamceltransplantatie (officieel aHSCT) een behandeloptie voor sommige mensen met de ziekte Multiple Sclerose (MS), die wordt geadviseerd door de neuroloog en vergoed door de zorgverzekeraars. In Nederland is aHSCT nog niet vergoed voor MS. Jaarlijks gaan nog altijd meer dan 150 mensen met MS naar het buitenland voor behandeling, terwijl aHSCT een bewezen meerwaarde heeft voor een selecte groep mensen met MS.
Specialisten onderscheiden drie vormen van MS. Primair Progressieve MS (PPMS), Relapsing Remitting MS (RRMS) en Secundair Progressieve MS (SPMS). Na de diagnose RRMS, gaat bij 85% van deze mensen de actieve ziekte met aanvallen over in SPMS. PPMS komt minder vaak voor, begint meestal op iets oudere leeftijd dan RRMS en er treden (bijna) geen aanvallen op maar de ziekte ontwikkelt zich verder.
Stamceltransplantatie voor mensen met MS?
Tijdens verschillende lezingen op het MS-congres ECTRIMS 2022 in Amsterdam werd eens te meer duidelijk welke rol stamceltransplantatie kan hebben voor mensen met MS in Nederland. Het meeste bewijs voor effectiviteit en veiligheid van stamceltransplantatie (aHSCT) is momenteel te vinden voor jonge mensen met zeer actieve RRMS, een lage invaliditeitsscore en met een ziekteduur van minder dan tien jaar.
In andere landen wordt aHSCT in toenemende mate ingezet als een bewezen effectieve (evidence based) behandeling, [i] maar in Nederland wordt het tot nu toe niet uitgevoerd bij mensen met MS.. Sommige mensen met MS gaan, nadat ze van hun neuroloog horen dat het voor hen geen geschikte therapie is, zelf verder op onderzoek uit en halen hun kennis uit de ervaring van andere patiënten, social media, blogs, en literatuur van particuliere zorgverleners.2 De consequenties hiervan zijn dat ze zelf bepalen of ze in aanmerking komen voor aHSCT. Hoewel de wetenschappelijke basis voor aHSCT bij bepaalde vormen van MS de afgelopen tien jaar is gegroeid, drijft onduidelijkheid een toenemend aantal mensen met MS uit wanhoop naar het buitenland voor deze behandeling. [ii] , [iii] Voor aHSCT gingen in mei 2022, 151 Nederlanders met MS naar Rusland, 78 naar Mexico, > 6 naar India en > 15 naar overige landen.1
In de afgelopen jaren had meer dan de helft van de patiënten, die voor aHSCT naar het buitenland gingen, progressieve MS. In de laatste jaren is er een verschuiving te zien naar pas gediagnostiseerde RRMS, blijkt uit een onderzoek van dr. Ellen Kramer, arts klinische chemie, niet praktiserend (Amsterdam UMC, hematologie). Kramer: ‘Deskundige coaching met voor- en nazorg van mensen die naar het buitenland gaan voor aHSCT kan de veiligheid voor deze mensen met MS verbeteren. Kramer zou uiteindelijk een registratie willen van alle mensen die naar het buitenland zijn gegaan voor aHSCT, zodat we weten wie wanneer in welk land is/is geweest. Uiteindelijk is het een risicovolle behandeling. Daarnaast wordt het uiteraard tijd om duidelijkheid te geven en vergoeding te regelen voor de kleine, geselecteerde groep van wie we nu al weten dat ze ervan kunnen profiteren en voor wie andere behandelingen niet hebben gewerkt.
Ervaringen met HSCT
Tijdens ECTRIMS zijn een aantal belangrijke specialisten geïnterviewd, uit landen waar aHSCT wel wordt uitgevoerd bij bepaalde vormen van MS. Ook spraken wij met Nederlandse neurologen over de issues en ervaringen. Professor Basil Sharrack (Neuroloog uit Sheffield, Verenigd Koninkrijk) werkt al langer met aHSCT als het gaat om mensen met MS. Sharrack: ‘Met stamceltransplantatie oogst je de goede cellen en stop je ze weer terug, nadat je met chemotherapie de fout hebt hersteld.
Sharrack: ‘In het Europese register met 4.000 mensen die getransplanteerd zijn, is 50% behandeld voor MS. MS is dus de belangrijkste indicatie voor behandeling met aHSCT. De rest van de patiënten wordt behandeld voor colitis, reuma en nog een aantal andere aandoeningen.’
Er moeten echter nog een aantal belangrijke klinische vragen worden beantwoord, voor je overgaat tot behandeling. Hoe breng je de patiënt in kaart die in aanmerking komt voor deze behandeling? Waar in het ziekteverloop ga je over tot aHSCT. En wat is tot slot de juiste hoeveelheid chemotherapie voor een optimale behandeling?6
Professor Joachim Burman (Neuroloog uit Zweden die onderzoek doet naar aHSCT bij MS): ‘Een stamceltransplantatie is werkzaam bij verschillende bloedkankers, maar ook zeer geschikt voor MS en voor het eerst toegepast in 1995 en nu dus al dertig jaar in gebruik.’ Er waren klinische onderzoeken in het begin, maar deze werden ongecontroleerd gedaan. ‘Zonder bewijs kunnen we pas weten of iets werkt als je een gerandomiseerd onderzoek verricht met een controlegroep.’
Dr. Joost Smolders (neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam): ‘In een aantal landen is aHSCT gebruikelijk. In Nederland wil je als dokter goed helpen. Je wil daarvoor overtuigd zijn van een therapie. MS is een chronische ziekte, en je wil de mensen op de lange termijn de goede kant op helpen naar een betere kwaliteit van leven. Het moet dus minstens even goed maar liever beter zijn dan de bewezen effectieve therapieën. Wij willen graag meer studies waarin behandeling A met behandeling B wordt vergeleken in mensen.’
Burman: ‘Nu zien veel mensen deze behandeling als iets alleen voor uitbehandelde mensen. Wij denken dat niet meer. We zijn minder bang voor de behandeling en passen het voornamelijk toe bij mensen met een actieve RRMS.’
Indicatiestelling voor aHSCT: wanneer wel en wanneer niet?
aHSCT is vooral geïndiceerd bij zeer actieve RRMS. De juiste diagnose stellen om in aanmerking te komen voor aHSCT is cruciaal om zo de verwachtingen waar te kunnen maken. Burman: ‘In Nederland heb je prominente radiologen en MRI-centra. Wanneer je strikt wil zijn, moet je zeker weten dat het beter is. Bij progressieve MS ga je achteruit, of je dat kunt vertragen met aHSCT, is nog onbekend, er moet meer klinisch onderzoek komen. Deze patiënten zijn vaak ouder, vaker gehandicapt, en hebben andere chronische aandoeningen naast hun MS. Het zijn zaken die de behandeling moeilijker maken en het risico op complicaties wat verhogen. Dan moet je het niet aanbieden.’
Dr. Barbara Willekens (neuroloog, UZA, Edegem, België): ‘We stellen momenteel geen indicatie bij patiënten die op een MRI geen tekenen van actieve MS laten zien, maar wel klachten hebben. Verder is het belangrijk te evalueren of er opflakkeringen zijn van de MS ondanks een heel efficiënte behandeling. Dat is niet altijd makkelijk, en het is belangrijk dat de behandelend neuroloog dat goed bijhoudt in het medisch dossier.’
Verschillende gerandomiseerde trials (RCTs) hebben de werkzaamheid van aHSCT in RRMS aangetoond, met name de grootschalige studie van Richard Burt en zijn collega’s, die aHSCT vergeleek met voortgezette DMTs (disease modifying therapies = ziektemodulerende middelen) in 507 patiënten met MS. Bij patiënten met RRMS blijkt aHSCT een effectieve eenmalige therapie, terwijl aHSCT minder gunstig lijkt voor SPMS. Willekens: ‘Alle behandelingen die op het afweersysteem werken, zijn geschikter voor de behandeling van RRMS dan voor progressieve MS.’ Voor zeer actieve RRMS is de hoge mate van werkzaamheid die is aangetoond in de enige prospectieve klinische studie tot dusver indrukwekkend. Hoge percentages van progressievrije overleving (90,3%) en terugvalvrije overleving (84,6%) na 5 jaar werden waargenomen in de ‘Multiple Sclerosis International Stem Cell Transplant’(MIST) trial. [iv] Kanttekening hierbij is wel dat de meest recente zeer effectieve beschikbare DMTs voor MS niet in de controlegroep gebruikt werden. Daarom zijn er nog studies lopende die het effect van aHSCT vergelijken met ocrelizumab, alemtuzumab en cladribine.
Veiligheid van aHSCT?
Burman: ‘Is aHSCT gevaarlijk? Ja het is een beetje gevaarlijk, maar niet onredelijk. Bij sommige behandelingen overlijdt 10% van de patiënten. Bij een heupvervanging door artrose is 0,3% de kans op overlijden, dat komt in schattingen overeen met de 0,2% van het risico op overlijden bij een stamceltransplantatie. De behandeling is dus niet zo gevaarlijk, aangezien we heupvervangingen ook elke dag doen. Je moet naar de data kijken. De laatste jaren neemt het aantal transplantaties wereldwijd weer toe, terwijl de mortaliteit superlaag blijft. We doen meer en boeken betere resultaten. Kijk dus naar de gegevens van nu, en niet van twintig jaar geleden.’
Prof. dr. Femke van Wijk (Immunoloog, UMC Utrecht): ‘De mortaliteit zit voornamelijk in de chemotherapie. Je hebt een tijd geen afweer en bent gevoelig voor infecties. De behandeling is wat milder dan bij kanker, waardoor het afweersysteem vrij snel terugkomt en de mortaliteit omlaaggaat. Ook bij de selectie heb je vaak patiënten met comorbiditeiten of een slechte conditie. Die lopen een groter risico op complicaties.’
Willekens geeft nog een kritische kanttekening: ‘Je wil graag een eenmalige therapie waarbij je lang vrij kan blijven van ziekte. Een groot nadeel is wel dat je als (jonge) vrouw onvruchtbaar kan raken en in vervroegde menopauze kan terecht komen. Ook de lange termijn veiligheid moet opgevolgd worden.’
Voor wie is aHSCT geschikt?
Burman geeft het volgende aan: ‘Wij adviseren aHSCT niet aan patiënten met een milde ziekte of nieuwe diagnose. Wanneer andere hoogeffectieve MS-medicijnen werken, heb je controle van de ziekte en hoef je de patiënt niet bloot te stellen aan kleine maar voorkombare risico’s. Patiënten en zorgverleners moeten inzien dat er een groep patiënten met milde ziekte is, waarvoor het niet de weg is, maar ook patiënten waarbij de ziekte te ver gevorderd is die het mogelijk al 10 jaar geleden gehad had moeten hebben, en een grote groep in het midden.’
Willekens: ‘Het is een krachtige therapie die een goed effect kan hebben bij mensen met een actieve RRMS die falen op hoogeffectieve DMTs.’ Uit onderzoek met mensen met progressieve vormen van MS leek aHSCT geen voordeel te bieden ten opzichte van natalizumab en andere behandelingen, hetgeen niet geheel onverwacht is. [v] Tijdens ECTRIMS bleek dat bij de RRMS van multiple sclerose de resultaten van stamceltransplantatie beter zijn dan bij de behandeling met fingolimod maar vergelijkbaar met natalizumab en ocrelizumab. [vi]
Multidisciplinaire samenwerking
Willekens: ‘In België hebben we met een aantal neurologen en hematologen een gezamenlijk protocol voor aHSCT bij MS uitgewerkt en dit is momenteel in herziening. ‘Bij implementatie gaat het om een goede samenwerking tussen de neuroloog en hematoloog uit hetzelfde centrum. Het is een multidisciplinaire aanpak. Je zult centra moeten hebben met de JACIE-accreditatie [vii] . Dit is een Europese kwaliteitserkenning van de EBMT.’
Sharrack: ‘In Zwitserland waren ze ook afwachtend. Maar daar zijn de zaken ook veranderd. Mogelijk kan Nederland kijken naar het Zwitserse model, waarbij één centrum verantwoordelijk is voor de behandelingen.’ In Europa bieden wij andere behandelingen dan in Rusland. En voor de mensen die reizen, kunnen we nu de veiligheid niet garanderen.’
‘They need to make an effort’, zegt Sharrack: ‘Neurologen en hematologen moeten samenkomen. Hematologen kunnen behandelen, neurologen kunnen patiënten selecteren.’
Van Wijk is tot slot ook een groot voorstander van multidisciplinaire samenwerking: ‘Je moet als neuroloog met hematologen en immunologen om de tafel. Dan kom je samen tot een goed standpunt.’
Toekomst aHSCT voor MS-patiënten in Nederland
Er zal de komende jaren veel gaan veranderen in de behandeling van MS. Burman: ‘In de toekomst zullen er behandelingen komen die hetzelfde doen als aHSCT maar met minder complicaties, maar dat is mogelijk pas over 10 tot 50 jaar in de toekomst. Voor mensen die nu met zeer actieve RRMS leven, is het geen optie om te wachten op de toekomst.
Het ZorgInstituut Nederland beoordeelt opnieuw een vergoedingsaanvraag van aHSCT voor mensen met zeer actieve relapsing remitting multiple sclerose (RRMS) met onvoldoende effect van tweedelijns ziektemodulerende medicatie. Er wordt verwacht dat er begin volgend jaar een definitieve uitspraak komt en er meer duidelijkheid komt voor mensen met MS voor welke behandeling ze in aanmerking komen.
Geraadpleegde bronnen.
[i] Brittain G, et al. aHSCT for immune-mediated neurological diseases: what, how, who and why? Practical Neurology Published Online First: 26 September 2022. doi: 10.1136/pn-2022-003531
[ii] Kramer, EPA, Hoitsma, et al. aHSCT for MS, The Dutch Experience of Patients going Abroad, Ectrims Poster, 2022.
[iii] Sharrack, B. et al. aHSCT and other cellular therapy in multiple sclerosis and immune-mediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of EBMT and ISCT (JACIE). Bone Marrow Transplant 55, 283–306 (2020).
[iv] Burt RK, Balabanov R, Burman J, et al. Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(2):165–174. doi:10.1001/jama.2018.18743
[v] O181 Effectiveness of ahSCT in comparison with natalizumab in progressive MS, ECTRIMS 2022.
[vi] Kalincik T, et al. MSBase Study Group. Effect of Disease-Modifying Therapy on Disability in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Over 15 Years. Neurology. 2021 Feb 2;96(5):e783-e797. doi: 10.1212/WNL.0000000000011242. Epub 2020 Dec 28.
https://www.ebmt.org/jacie-accreditation[vii] https://www.ebmt.org/jacie-accreditation
Bron: MS Vereniging Nederland
