Meer cognitieve reserve bij hoger opgeleiden met alzheimer
ArrayAnita van Loenhoud deed onderzoek naar de cognitieve reserve bij de ziekte van Alzheimer. Cognitieve reserve beschrijft het vermogen van de hersenen om op een normaal denkniveau te blijven functioneren na het optreden van hersenschade. In haar onderzoek laat ze zien dat mensen met een hoger opleidingsniveau en een groter hersenvolume méér cognitieve reserve hebben; zij kunnen dus relatief veel hersenschade verdragen zonder dat dit leidt tot vergeetachtigheid en andere denkproblemen.
Daarnaast ontwikkelde Van Loenhoud een nieuwe methode om cognitieve reserve te meten met neuropsychologische testscores en hersenscans. In de toekomst zouden artsen deze cognitieve reserve-maat kunnen gebruiken om een nauwkeurigere prognose bij patiënten te stellen. Ook kan men kennis over cognitieve reserve gebruiken bij de ontwikkeling van levensstijl-interventies om symptomen van de ziekte van Alzheimer te beperken of zoveel mogelijk te voorkomen.
Een visie op de bloei en verwelking van de hersenen
De ziekte van Alzheimer is een progressieve hersenaandoening die wereldwijd 30 miljoen mensen treft. De kans op het ontwikkelen van deze ziekte neemt toe naarmate we ouder worden, wat betekent dat het aantal patiënten in onze vergrijzende samenleving nog verder zal stijgen. De ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door twee eiwitten in de hersenen: amyloid en tau. Bij gezonde mensen maken amyloid en tau ook onderdeel uit van het brein, maar bij de ziekte van Alzheimer klonteren ze samen en ontstaan er schadelijke ophopingen. Als gevolg daarvan sterven hersencellen en zenuwverbindingen langzaam af, wat allerlei problemen in het denkvermogen (ook wel: cognitie) met zich meebrengt. Deze cognitieve beperkingen nemen steeds verder toe in de loop van de ziekte en kunnen op den duur tot dementie leiden. Bij dementie is er sprake van signi cante interferentie van de symptomen in het dagelijks leven, waardoor patiënten niet meer zelfstandig kunnen functioneren. Het meest voorkomende symptoom van de ziekte van Alzheimer is vergeetachtigheid, maar ook verminderde taalfuncties, concentratiestoornissen en problemen met plannen, het bedienen van apparaten en de visuele waarneming treden vaak op.
Hoewel de ziekte van Alzheimer bij iedere patiënt op vergelijkbare manier de hersenen aantast, bestaan er grote verschillen tussen mensen met deze ziekte in de mate waarin deze hersenschade leidt tot cognitieve problemen. In de klinische praktijk zien we regelmatig dat dezelfde hoeveelheid hersenschade bij de ene persoon duidelijke stoornissen veroorzaakt, terwijl er bij de ander (nog) nauwelijks symptomen zichtbaar zijn. Het concept ‘cognitieve reserve’ is ontwikkeld om deze heterogeniteit te verklaren. Cognitieve reserve beschrijft de mate waarin de hersenen op een normaal denkniveau kunnen blijven functioneren na het optreden van hersenschade. Dit vermogen lijkt deels bepaald te worden door intelligentie, maar ook allerlei levensstijlfactoren spelen een rol, zoals opleidingsniveau en loopbaan, vrijetijdsbesteding en lichamelijke activiteit. Naast cognitieve reserve is eveneens het concept ‘hersenreserve’ van belang. Hersenreserve gaat voornamelijk over (aangeboren) verschillen tussen mensen in hersenstructuur en -volume.
Hoofdstuk 2 geeft een evaluatie van het theoretisch model en de de nitie van hersenreserve. Er worden verschillende theoretische onduidelijkheden over het concept belicht (bijvoorbeeld of hersenreserve een dynamisch concept is), omdat dit de eerste stap is richting het bereiken van consensus in het werkveld. Ook de bruikbaarheid van intracranieel volume als maat voor hersenreserve komt aan bod. Intracranieel volume kan op basis van MRI-scans berekend worden om een schatting te maken van het premorbide (letterlijk: ‘voorafgaand aan de ziekte’) hersenvolume. Er wordt een meta-analyse uitgevoerd die aantoont dat intracranieel volume consistent samenhangt met cognitief functioneren (in relatie tot hersenschade), zoals verwacht vanuit een theoretisch oogpunt. De conclusie luidt dat intracranieel volume een valide maat is voor hersenreserve, maar dat de ontwikkeling van nieuwe methoden nodig blijft de meetbaarheid van dit concept te optimaliseren.
Hoofdstuk 3 beschrijft de ontwikkeling en toepassing van een innovatieve methode om cognitieve reserve te meten. De methode integreert informatie uit de MRI-scan en het neuropsychologisch onderzoek van mensen met de ziekte van Alzheimer, zodat per individu de hoeveelheid hersenschade tegen de ernst van cognitieve problemen afgewogen kan worden. Patiënten die veel hersenschade kunnen verdragen (en dus relatief weinig cognitieve problemen hebben) krijgen volgens deze methode een hoge cognitieve reserve-score, terwijl patiënten met weinig tolerantie voor hersenschade juist een lage score krijgen. In hoofdstuk 3.1 wordt deze nieuwe methode gevalideerd in een grote patiëntengroep, door te laten zien dat cognitieve reserve-scores positief correleren met opleidingsniveau (een bekende factor die verband houdt met cognitieve reserve) en samenhangen met individuele verschillen in klinisch ziektebeloop. Deze laatste bevinding wordt verder onderzocht en gerepliceerd in hoofdstuk 3.2, op basis van een onafhankelijke dataset waarin mensen met de ziekte van Alzheimer over een langere tijd zijn gevolgd. De resultaten laten zien dat een hogere cognitieve reserve-score geassocieerd is met tragere cognitieve achteruitgang in beginstadia van de ziekte. In gevorderde ziektestadia zien we echter een omgekeerd e ect: hoe hoger de cognitieve reserve, des te sneller de achteruitgang. Deze conclusie past bij theoretische modellen die stellen dat cognitieve reserve alleen aan het begin van de ziekte bescherming biedt en daarna langzaam ‘op’ raakt.
Hoofdstuk 4 gaat dieper in op twee factoren die samenhangen met reserve: opleidingsniveau en intracranieel volume. Zoals reeds vermeld is opleidingsniveau geassocieerd met cognitieve reserve, en intracranieel volume met hersenreserve. In hoofdstuk 4.1 wordt de relatie van beide factoren met cognitief functioneren ten opzichte van hersenschade onderzocht in een steekproef van mensen in verschillende stadia van de ziekte van Alzheimer. Zowel opleidingsniveau als intracranieel volume blijken (onafhankelijk van elkaar) een positief verband te hebben met verschillende cognitieve functies, zoals geheugen, taal en planningsvermogen. Over het algemeen laten de resultaten een sterker e ect zien voor opleidingsniveau dan voor intracranieel volume. Hoofdstuk 4.2 borduurt voort op deze bevindingen, door in een vergelijkbare dataset naar cognitief functioneren op verschillende tijdspunten te kijken. Vergelijkbaar met de resultaten uit hoofdstuk 3.2 komt uit dit onderzoek naar voren dat opleidingsniveau een ‘ziektestadium-speci ek’ e ect heeft: onder mensen die nog geen dementie hebben (ook wel: preklinische en prodromale ziekte van Alzheimer) is een hogere opleiding geassocieerd met een langzamer verloop, terwijl hoger opgeleide mensen mét dementie juist sneller achteruitgaan. Intracranieel volume laat geen verband zien met de snelheid van cognitieve achteruitgang. Samengenomen ondersteunt dit hoofdstuk het idee dat cognitieve reserve en hersenreserve twee afzonderlijke concepten zijn, die onafhankelijk van elkaar en op verschillende wijze de klinische manifestatie van de ziekte van Alzheimer beïnvloeden.
Hoofdstuk 5 gaat over de relatie tussen beroep en dementie. In dit onderzoek wordt niet alleen de ziekte van Alzheimer bestudeerd, maar ook andere neurodegeneratieve hersenaandoeningen zoals vasculaire dementie, frontotemperale dementie en Lewy Body dementie. In een grote groep mensen met verschillende vormen van dementie is informatie over beroepsgeschiedenis gebruikt om patiënten over 11 beroepscategorieën te verdelen (bijvoorbeeld ‘Zorg en Welzijn’, ‘Pedagogisch’, ‘Technisch’, etcetera), om te kunnen onderzoeken of sommige beroepen vaker voorkomen bij de ene vorm van dementie dan de andere. Er wordt een sterke positieve associatie gevonden tussen vasculaire dementie en beroepen in de ‘Transport en Logistiek’-sector, wat te maken kan hebben met een hoger aantal vasculaire risicofactoren (zoals hypertensie) in deze beroepsgroep. Daarnaast blijken in dezelfde sector relatief weinig mensen de ziekte van Alzheimer te hebben, terwijl dit type dementie juist vaak voorkomt onder ‘Zorg en Welzijn’-beroepen. Mogelijk houdt dit verband met een ongelijke man/vrouw-verdeling in deze beroepen en geslachtsverschillen in het risico op Alzheimer-dementie. Deze bevindingen kunnen nieuwe aanknopingspunten bieden in het kader van ziektepreventie en gezondheidsmonitoring door bedrijfsartsen.
Het doel van hoofdstuk 6 is inzicht bieden in het onderliggende hersenmechanisme van cognitieve reserve. In een groep gezonde ouderen is informatie verkregen over hersenactiviteit en -connectiviteit middels functionele MRI, zowel tijdens rust als tijdens het uitvoeren van verschillende cognitieve taken. Op basis van deze informatie wordt een netwerk geïdenti ceerd dat betrokken is bij allerlei verschillende cognitieve functies en zich bovendien ‘gedraagt’ als een cognitieve reserve-netwerk. Dit netwerk beïnvloedt namelijk de relatie tussen corticale dikte (een hersenmaat die afneemt bij toenemende hersenschade) en cognitief functioneren. Hoe méér iemand gebruikt maakt van dit netwerk, des te zwakker is deze relatie. Een zwakkere relatie betekent dat lagere corticale dikte niet vanzelfsprekend samengaat met slechter cognitief functioneren. Dit vermoedelijke cognitieve reserve-netwerk biedt dus een ‘bu er’ tegen de negatieve gevolgen van hersenschade. Kennis over het mechanisme achter cognitieve reserve zou kunnen helpen om therapieën te ontwikkelen die de hersenen weerbaarder maken tegen de ziekte van Alzheimer.
Relevantie van de onderzoeksbevindingen
De bevindingen zoals beschreven in dit proefschrift hebben diverse klinische en therapeutische implicaties. Een erkend probleem in de kliniek is het beperkte vermogen om patiënten een accurate prognose te geven, vanwege heterogeniteit in klinisch beloop. Ons onderzoek toont aan dat deze heterogeniteit deels door cognitieve reserve en hersenreserve verklaard wordt, wat betekent dat het meten van reserve bij patiënten de prognostische nauwkeurigheid zou kunnen verbeteren. De meetmethode voor cognitieve reserve uit hoofdstuk 3 biedt clinici een potentieel bruikbare tool om dit in de praktijk te brengen. Gezien de toenemende populariteit van prognostische hulpmiddelen is de verwachting dat zo’n gecomputeriseerde integratie van informatie uit de MRI-scan en neuropsychologische tests-scores een geschikte methode zal blijken om iemands reserve te meten.
Onderzoek naar cognitieve reserve is ook belangrijk voor de ontwikkeling van een behandeling tegen de ziekte van Alzheimer. De relatie tussen levensstijlfactoren en cognitieve reserve benadrukt de grote potentie van niet-medicamenteuze therapieën bij de behandeling van cognitieve symptomen. Interventies gericht op het stimuleren van reserve door lichamelijke activiteit, cognitieve training of een combinatietherapie, kunnen een doeltre ende strategie zijn om cognitieve stoornissen te vertragen of tot een minimum te beperken. Voorbeelden van dergelijke interventies zijn computerspellen die het geheugen of probleemoplossende vaardigheden verbeteren, of algemenere benaderingen om mentale stimulatie onder ouderen te verhogen door middel van verschillende sociale (groeps-)activiteiten. Ook het identi ceren van onderliggende hersenmechanismen van cognitieve reserve kan nieuwe aanknopingspunten opleveren voor klinische studies. Het (farmacologisch) versterken van hersennetwerken die betrokken zijn bij het reserve-fenomeen, zou ervoor kunnen zorgen dat mensen beter hersenschade kunnen opvangen en hun cognitieve functies behouden.
Tot slot heeft ons werk relevantie voor selectieprocedures in geneesmiddelenonderzoek. Individuele verschillen in de mate van cognitieve achteruitgang worden beschouwd als een verstorende factor in farmacologische studies: als de behandelingsgroep per toeval een groter risico op achteruitgang heeft dan de controlegroep, kan dit ertoe leiden dat de werkzaamheid van een geneesmiddel onopgemerkt blijft. Het matchen van deelnemers op hun cognitieve reserve en hersenreserve zou dit probleem aanzienlijk kunnen verminderen en dus de ontdekking van nieuwe medicijnen kunnen bevorderen.
Aanbevelingen voor de toekomst
Dit proefschrift heeft verschillende aanbevelingen voor de toekomst opgeleverd. Een belangrijk thema voor vervolgonderzoek is de verdere optimalisatie van de cognitieve reserve-meetmethode uit hoofdstuk 3. Met de voortschrijdende medische technologie kunnen we de hersenveranderingen bij de ziekte van Alzheimer steeds beter in vivo (tijdens het leven) meten. De recente komst van ‘tau PET-tracers’ (radioactieve sto en die binden aan het tau-eiwit) is hiervan een goed voorbeeld. Omdat de depositie en lokalisatie van tau sterk lijken samen te hangen met het cognitief functioneren van de patiënt, zou het toevoegen van informatie uit deze PET-scan tot een signi cante verbetering van ons model kunnen leiden. Een gerelateerd onderzoeksgebied voor de toekomst betreft de vraag hoe cognitieve reserve-scores veranderen tijdens de progressie van de ziekte van Alzheimer. Dit zou nuttige inzichten kunnen bieden op methodologisch niveau, maar zou ook ons begrip van reserve vanuit een theoretisch perspectief kunnen verbeteren. Bovendien kan de voorspelling van het klinisch beloop van patiënten wellicht nog verder verbeterd worden met herhaalde meting van cognitieve reserve-scores. Tot slot is de klinische implementatie van onze meetmethode een relevant onderwerp voor vervolgstudies. Omdat we verwachten dat cognitieve reserve-scores bruikbaar zullen zijn in een klinische setting, is het belangrijk om te onderzoeken wat nodig is voor een succesvolle toepassing.
Een verdere ontwikkeling van de de nitie en theoretische kaders van cognitieve reserve en hersenreserve is tevens essentieel. Om dit onderzoeksveld verder tot bloei te laten komen, is het van cruciaal belang om consensus te bereiken over de conceptuele modellen en de nities van reserve. Onlangs is een belangrijke stap in deze richting gezet met de publicatie van een consensus-artikel over cognitieve reserve, hersenreserve en gerelateerde concepten, dat door een internationale samenwerking tussen een grote groep wetenschappers tot stand is gekomen. Aangezien cognitieve reserve en hersenreserve ook een rol spelen bij andere hersenaandoeningen, is het bovendien zinvol om samenwerkingsverbanden buiten het veld van de ziekte van Alzheimer aan te gaan (zoals multiple sclerose en de ziekte van Parkinson). Het samenkomen van kennis uit verschillende disciplines kan de sleutel vormen tot het succesvol terugdringen van dementie in onze vergrijzende samenleving.
Bron: Amsterdam UMC
