Diabetes type 1 is niet een vergissing van het afweersysteem
ArrayDiabetes mellitus tssype 1, oftewel ‘jeugddiabetes’, kan ontstaan doordat beta-cellen onder stress een nonsens-eiwit maken in plaats van insuline. Dat schrijven LUMC-onderzoekers in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Medicine. ‘Dit geeft ons een heel nieuwe kijk op deze ziekte’, zegt senior auteur Bart Roep, hoogleraar Diabetologie.
Bij mensen met diabetes mellitus type 1 keert het afweersysteem zich tegen beta-cellen in de alvleesklier die insuline maken, het hormoon dat de suikerhuishouding regelt. De gedachte was tot nu toe dat het afweersysteem zich vergist en de insuline producerende cellen aanpakt. LUMC-onderzoekers hebben nu ontdekt dat het afweersysteem in veel gevallen reageert op een foutief eiwit dat beta-cellen soms maken in plaats van insuline. Niet het afweersysteem, maar de beta-cellen vergissen zich dus.
Letterfout
Hoe die fout kan ontstaan, ontdekte Arnaud Zaldumbide (LUMC, Moleculaire Celbiologie). Het gen dat codeert voor insuline wordt eerst overgeschreven tot boodschapper-RNA, dat vervolgens wordt vertaald tot een eiwit, een keten van aminozuren. Daarbij coderen drie letters van het RNA voor één aminozuur. De vertaling begint bij een startpunt – een bepaalde lettercombinatie – in het RNA. Zaldumbide: ‘We vonden in het RNA echter nóg een lettercombinatie die als startpunt kan dienen als het normale startpunt wordt gemist. Alleen: dan verschuift het leesraam en worden verkeerde drietallen van letters afgelezen en verkeerde aminozuren ingebouwd. Er ontstaat een nonsens-eiwit.’
Hoogproductieve fabrieken
Dat beta-cellen af en toe een verkeerd eiwit maken is niet zo vreemd. Bart Roep: ‘Het zijn hoogproductieve fabrieken. Als de vraag naar insuline groot is, kan één beta-cel per minuut één miljoen insulinemoleculen maken. Ook al is de kans dat het misloopt uiterst klein, dan nog heb je al gauw een aantal verkeerde eiwitten.’ De onderzoekers laten zien dat de beta-cellen vaker de fout in gaan als ze onder stress staan, bijvoorbeeld vanwege een virusinfectie of darmbacteriën die zijn aangetast door (veelvuldig toedienen van) antibiotica op jonge leeftijd.
Het verkeerde eiwit dat ontstaat als het verkeerde startpunt wordt gekozen, wekt een afweerreactie op, blijkt uit experimenten. Roep: ‘Met het afweersysteem van deze mensen is dus niets mis, integendeel. Het doet precies wat het moet doen: cellen aanpakken die een verkeerd eiwit maken. Want dat kunnen geïnfecteerde cellen of kankercellen zijn.’
Minder complicaties
‘Dit nieuwe inzicht heeft consequenties voor de behandeling’, zegt Zaldumbide. ‘Een optie kan zijn om de stress van beta-cellen weg te halen, bijvoorbeeld door een ontsteking te remmen, zodat ze beter functioneren en minder fouten maken. Of misschien is het mogelijk mensen tegen diabetes te vaccineren met fragmenten van het verkeerde eiwit.’
‘Bovendien is het de moeite waard om na te gaan of ook andere auto-immuunziekten, ziekten waarbij het afweersysteem ten onrechte cellen aanvalt, ontstaan doorat die cellen onder druk een verkeerd eiwit maken,’ voegt Roep toe. Als je bètacellen rust gunt en daarmee redt, is je kans op complicaties aanzienlijk kleiner, zo niet nul! Zonder dat je het realiseert, help je je lichaam hiermee en geef je de onderzoekers de tijd en de kans om therapieën te vinden om de ziekte te stoppen.
Dit onderzoek van prof. dr. Bart Roep en dr. Arnaud Zaldumbide werd gefinancierd door het Diabetes Fonds, JDRF Nederland (Juvenile Diabetes Research Foundation) en Stichting DON (Diabetes onderzoek Nederland).
Publicatie:
Nature Medicine (online) Autoimmunity against a defective ribosomal insulin gene product in type 1 diabetes’, Advance Online Publication (AOP) Nature Medicine’s website at 1600 London time / 1100 US Eastern Time on 27 February 2017.
Maria J L Kracht1,2, Menno van Lummel2, Tatjana Nikolic2, Antoinette M Joosten2, Sandra Laban2, Arno R van der Slik2, Peter A van Veelen3, Françoise Carlotti4, Eelco J P de Koning4, Rob C Hoeben1, Arnaud Zaldumbide1 & Bart O Roep2,5
1Department of Molecular Cell Biology, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands
2Departments of Immunohematology & Blood Transfusion, LeidenUniversity Medical Center, Leiden, the Netherlands
3Center for Proteomics & Metabolomics, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands
4Departmentof Internal Medicine, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands
5Department of Diabetes Immunology, Diabetes & Metabolism Research Instituteat the Beckman Diabetes Research Institute, City of Hope, Duarte, California, USA
The following funding acknowledgements from the authors appear at the end of the paper: This work is supported by the Dutch Diabetes Research Foundation, the DON Foundation and the Juvenile Diabetes Research foundation.
Bron: LUMC
