IJzergenetica bemoeit zich met het vet in onze bloedvaten

Elf regio’s in het DNA beïnvloeden de ijzerstofwisseling
Een internationaal onderzoeksteam, onder wie veel onderzoekers van het Radboudumc, heeft elf regio’s in het DNA gevonden die betrokken zijn bij de ijzerstofwisseling. In Nature Communications schrijven ze dat deze regio’s niet alleen van invloed zijn op het aantal rode bloedcellen, maar zich ook bemoeien met de vetstofwisseling en via die weg invloed hebben op hart- en vaatziekten.

IJzerziekten
Een optimale ijzerbalans is belangrijk voor de gezondheid. Bij een ijzertekort ontstaat bijvoorbeeld bloedarmoede. Bij een ijzerstapelingsziekte beschadigt de overdaad aan ijzer de lever en andere organen. Te veel ijzer verergert soms de ongunstige effecten van alcohol en overgewicht op de lever. Ook bij diabetes, nierziekten en de ziekten van Parkinson en Alzheimer speelt ijzer een belangrijke rol.

IJzerspiegels
De concentratie ijzer in het bloed (ijzerspiegel) van mensen kan onderling sterk verschillen. De een heeft van nature een hoge ijzerspiegel, de andere juist een lage. Genen spelen daarbij een rol. Sommige mensen hebben vanwege een variatie in het hemochromatose (HFE-) gen bijvoorbeeld een grotere kans op een ijzerstapelingsziekte (hemochromatose). Maar waarom ontwikkelen niet alle mensen ijzerstapelingsziekte met een foutje in dat HFE-gen? Zijn er nog meer genen die zich ‘bemoeien’ met de ijzerstofwisseling? Een groot internationaal onderzoeksteam, met daarin veel onderzoekers van het Radboudumc, heeft dit nu onderzocht.

Vijf nieuwe regio’s met invloed
”We hebben een zogenoemde genoomwijde associatiestudie (GWAS) uitgevoerd”, zegt genetisch epidemioloog Sita Vermeulen, “waarin 11 genetische regio’s werden gevonden die een rol spelen bij de ijzerstofwisseling. Van zes regio’s wisten we al dat die een rol speelden bij ernstige bloedarmoede en ijzerstapelingsziekte. Dat de andere vijf regio’s óók genen bevatten die invloed hebben op de ijzerstofwisseling is helemaal nieuw.”

IJzerexpertisecentrum
Hoogleraar klinische chemie Dorine Swinkels, die betrokken was bij de coördinatie van het onderzoek  en de interpretatie van de resultaten: “Het Radboudumc heeft een wereldwijd uniek expertisecentrum in ijzerstofwisseling en we hebben ook veel ervaring met grootschalige genetische studies. Dat is een ijzersterke combinatie voor het uitvoeren van dergelijk onderzoek.”

Nijmegen Biomedische Studie (NBS)
In totaal werden de gegevens van ruim 50.000 mensen uit 17 bevolkingsonderzoeken uit de hele wereld gebruikt voor de genoomwijde associatie studie. Ook gegevens van patiënten met ijzerstapelingsziekten werden gebruikt. Vermeulen, die de Nijmeegse gegevens analyseerde: “Voor deze grootschalige genetische studie hebben we gebruik gemaakt van onze databank met gegevens van 10.000 Nijmegenaren. De afgelopen vijftien jaar hebben ze bloed afgestaan en vragenlijsten ingevuld. In hun bloed hebben we de concentratie van ijzer gemeten en in hun DNA hebben we enkele honderdduizenden genetische variaties in kaart gebracht.”

Rode bloedcellen
Vijf van de 11 DNA regio’s hebben ook invloed op het aantal rode bloedcellen en hun afmeting. Deze vondst sluit naadloos aan bij wat we al weten, namelijk dat ijzer belangrijk is voor de aanmaak van hemoglobine – een eiwit van de rode bloedcellen – en dat ijzergebrek leidt tot bloedarmoede. Nu dit onderzoek heeft opgehelderd in welke gebieden van ons DNA die processen worden aangestuurd, is er een mooie basis gelegd voor toekomstig onderzoek naar het ontstaan van bloedarmoede.

Vetstofwisseling
Vier van de vijf nieuw ontdekte regio’s hangen ook samen met de vetstofwisseling en dan vooral met de vetconcentraties in het bloed. “Een belangrijke ontdekking”, zegt Vermeulen, “omdat het onder meer nieuwe aanknopingspunten biedt voor verder onderzoek naar de rol van ijzer bij de vetstofwisseling en het ontstaan van hart- en vaatziekten.”

Ziekte voorspellen
Het artikel dat in Nature Communications is gepubliceerd leidt niet alleen tot nieuwe onderzoeksmogelijkheden voor bloedarmoede en vetstofwisseling, maar vergroot ook de kans op een betere individuele behandeling van mensen met hemochromatose. Een op de 200 Nederlanders heeft een erfelijke aanleg voor ijzerstapelingsziekte, voor hemochromatose. Ze hebben in beide HFE-genen een foutje – het zogenoemde C282Y-defect. Toch wordt maar een klein deel van deze mensen daadwerkelijk ziek en het is nu nog niet mogelijk om precies te voorspellen bij wie dat gaat gebeuren.

Swinkels: “In ons onderzoek hebben we ook gegevens van 350 patiënten met hemochromatose geanalyseerd. We vonden bij hen drie genetische gebieden die een kleine rol spelen bij hun ijzerstapeling. In toekomstig onderzoek willen we nog meer patiënten betrekken en ook naar meer zeldzame DNA variaties kijken. Zo hopen we voor elke individuele patiënt het risico op weefselschade door ijzerstapeling beter te kunnen voorspellen.”

Publicatie in Nature communications: Novel loci affecting iron homeostasis and their effects in individuals at risk for hemochromatosis –  Beben Benyamin, Tonu Esko, Janina S. Ried, Aparna Radhakrishnan, Sita H. Vermeulen, Michela Traglia, Martin Gögele, Denise Anderson, Linda Broer, Clara Podmore, Jian’an Luan, Zoltan Kutalik, Serena Sanna, Peter van der Meer, Toshiko Tanaka, Fudi Wang, Harm-Jan Westra, Lude Franke, Evelin Mihailov, Lili Milani, Jonas Häldin, Juliane Winkelmann, Thomas Meitinger, Joachim Thiery, Annette Peters, Melanie Waldenberger, Augusto Rendon6, Jennifer Jolley, Jennifer Sambrook, Lambertus A. Kiemeney, Fred C. Sweep, Cinzia F. Sala, Christine Schwienbacher, Irene Pichler, Jennie Hui, Ayse Demirkan, Aaron Isaacs, Najaf Amin, Maristella Steri, Gérard Waeber, Niek Verweij, Joseph E. Powell, Dale R. Nyholt, Andrew C. Heath, Pamela A.F. Madden, Peter M. Visscher, Margaret J. Wright, Grant W. Montgomery, Nicholas G. Martin, Dena Hernandez, Stefania Bandinelli, Pim van der Harst, Manuela Uda, Peter Vollenweider, Robert A. Scott, Claudia Langenberg, Nicholas J. Wareham, Q1 InterAct Consortium, Cornelia van Duijn, John Beilby, Peter P. Pramstaller, Andrew A. Hicks, Willem H. Ouwehand, Konrad Oexle, Christian Gieger, Andres Metspalu, Clara Camaschella, Daniela Toniolo, Dorine W. Swinkels & John B. Whitfield

Bron: Radboudumc

Jan de Leeuw