Schadelijke effecten van geneesmiddelen opsporen in urine

Jaarlijks krijgen naar schatting een miljoen mensen wereldwijd ernstige leverschade door medicijngebruik. Het gaat om zeldzame bijwerkingen die lastig zijn op te sporen. Meestal komen ze pas aan het licht als het leed al is geschied. Rachel van Swelm ontdekte dat eiwitten die bij het ontstaan van leverschade in urine terechtkomen, kunnen worden gebruikt om schadelijke effecten tijdig op te sporen. Op 10 september promoveerde zij op haar onderzoek bij het UMC St Radboud.

Geneesmiddelen duiken met enige regelmaat op in de media vanwege ernstige bijwerkingen. De Diane-35 anticonceptiepil en het antibraakmiddel domperidon veroorzaakten onlangs de nodige commotie, omdat verschillende patiënten zouden zijn overleden na gebruik van deze medicijnen. Terugdringen van het aantal ernstige bijwerkingen als gevolg van geneesmiddelengebruik heeft dan ook hoge prioriteit, zowel bij overheid, farmaceutische industrie als medische wetenschap.

Ernstige bijwerkingen
Van de veelgebruikte pijnstiller paracetamol is bekend dat deze bij overdosering kan leiden tot leverschade. Daarom werd begin dit jaar de grootte van paracetamolverpakkingen bij drogisten en supermarkten aangepast. “Als je kijkt hoeveel mensen medicijnen gebruiken, is het aantal keer dat leverschade optreedt relatief laag – minder dan 0,01 procent. Maar omgerekend gaat het toch om meer dan 100.000 patiënten per jaar”, zegt Rachel van Swelm, promovenda bij de afdeling Farmacologie en Toxicologie van het UMC St Radboud.

De betreffende bijwerkingen zijn bovendien nogal ernstig. In bijna tien procent van de gevallen is er een dodelijke afloop of is een levertransplantatie noodzakelijk. Vaak is onduidelijk hoe deze schadelijke effecten precies ontstaan en welke patiënten het grootste risico lopen. Van Swelm: “Er wordt veel onderzoek naar gedaan, maar de zeldzaamheid van de bijwerkingen maakt het extra lastig.”

Biologische markers
Om de levers van medicijngebruikers beter te beschermen, wordt hard gezocht naar biologische markers (biomarkers) die schadelijke effecten op tijd kunnen opsporen. Tijdens haar promotieonderzoek onderzocht Van Swelm leverschade als gevolg van medicijngebruik, in dit geval paracetamol, diclofenac en methotrexaat. In een experiment met muizen die zij een hoge dosering paracetamol toediende, zag ze dat er eiwitten in urine terechtkwamen die verband hielden met de hoeveelheid leverschade die was veroorzaakt door paracetamol. Een aantal van deze eiwitten kon ze ook aantonen in urine van patiënten met een paracetamolvergiftiging. “Hoewel we maar enkele monsters van patiënten tot onze beschikking hadden, lijkt het inderdaad mogelijk om leverschade in urine op te sporen.”

Ook bij muizenexperimenten met diclofenac lukte het om (nier)schade aan te tonen via eiwitten in urine. In urine van enkele psoriasispatiënten die langdurig methotrexaat gebruikten, werden eiwitten gevonden die eveneens duiden op een verhoogd risico op leverschade. “Deze patiënten hadden nog geen leverschade, dus de toekomst zal moeten uitwijzen of de aanwezigheid van eiwitten in urine daarvan een voorbode is.”

Non-invasieve methode
Voor het vaststellen van leverschade wordt bij patiënten bloed afgenomen om te kijken of zich daarin leverenzymen bevinden; die duiden op schade aan de lever. “Leverenzymen horen in de lever te blijven, maar als de cellen van de lever kapot zijn komen ze in het bloed terecht. De huidige testen kunnen acute leverschade pas aantonen als er al schade is ontstaan. Wij willen leverschade veel eerder en op een patiëntvriendelijkere manier kunnen aantonen.” Soms moet nu ook een stukje uit de lever worden weggenomen voor onderzoek. Van Swelm: “Zo’n leverbiopsie is belastend voor de patiënt. Het voordeel is, dat onze methode non-invasief is. Patiënten hoeven enkel urine af te staan.”

Leverschade is een van de belangrijkste redenen om geneesmiddelen van de markt te halen. Dat is zonde voor alle patiënten die het medicijn gebruiken zonder last te hebben van bijwerkingen. Een goede testmethode voor zeldzame bijwerkingen kan dat voorkomen.

Biobank met urinemonsters
Uiteindelijk is het doel om patiënten te classificeren naar soorten leverschade. “Bij elke patiënt spelen weer andere processen een rol bij de ontwikkeling van leverschade. Welke processen daarbij precies zijn betrokken, weten we nog niet. Door specifieke biomarkers te vinden, hopen we bijwerkingen tijdig op te pikken. Maar er is nog veel onderzoek nodig.”

Het idee is om biobanken op te zetten, waarin urinemonsters worden verzameld van patiënten met zeldzame bijwerkingen. Op basis van deze gegevens kunnen nieuwe methoden en medicijnen worden ontwikkeld. Wereldwijd lopen inmiddels verschillende projecten van academische ziekenhuizen en bedrijven om dat van de grond te krijgen.

Jan de Leeuw