Resistentie van ziekmakende schimmel is groeiend probleem

De aanwezigheid van resistente stammen van de schimmel Aspergillus fumigatus in de leefomgeving is een groeiend probleem bij de behandeling van bepaalde groepen patiënten. Dit blijkt uit het proefschrift van biologe Simone Camps, die op 23 augustus promoveert bij het UMC St Radboud.

Levensbedreigend
De schimmel Aspergillus fumigatus komt overal in het milieu voor. De sporen verspreiden zich door de lucht. De schimmel is geen bedreiging voor het gewas en evenmin voor mensen met een gezond immuunsysteem. Dat ligt anders voor patiënten met kanker bij wie het immuunsysteem in het kader van de behandeling is uitgeschakeld. Voor hen kan een besmetting met de schimmel levensbedreigend zijn. Ook patiënten met de ziekte cystische fibrose en (ex)tbc-patiënten zijn vatbaar voor een infectie met de schimmel.

De belangrijkste geneesmiddelen om de schimmel bij deze patiëntengroepen te bestrijden zijn de medische azolen. De afgelopen vijftien jaar treffen artsen bij patiënten in toenemende mate Aspergillusschimmels aan die resistent zijn tegen medische azolen. Vrijwel alle patiënten met een uitgeschakeld immuunsysteem die een resistente Aspergillusinfectie ontwikkelen, overlijden.

Mutaties
Promovenda Simone Camps richtte zich op de vraag hoe de azoolresistentie bij de Aspergillusschimmel ontstaat. De resistente schimmels die tot nu toe het meest gevonden worden, hebben mutaties in het cyp51A-gen. Azolen maken het enzym, waarvoor dit gen codeert, onwerkzaam; daardoor gaat de schimmel dood. Het gemuteerde gen zorgt voor een verandering in dit enzym, waardoor de azolen er geen vat meer op hebben en de schimmel in de patiënt ongehinderd doorwoekert.

Camps ontdekte een nieuwe vorm van resistentie, gebaseerd op mutaties in een ander gen, namelijk het hapE-gen. Deze resistentie had zich ontwikkeld in een patiënt, die met medische azolen behandeld werd. Dit geeft aan dat de schimmel vindingrijk is in het omzeilen van de azoolgeneesmiddelen.

Landbouw
Azoolresistentie ontwikkelt zich echter niet alleen in patiënten die met azolen behandeld worden. Verontrustend is, dat ook in patiënten die géén azoolbehandeling hebben gekregen, resistente Aspergillusschimmels worden gevonden. Dat gebeurde in Nederland voor het eerst in 1998. Er komen dus ook in het milieu resistente Aspergillusschimmels voor, die via de lucht bij patiënten terechtkomen. Deze resistentie heeft zich hoogstwaarschijnlijk ontwikkeld onder invloed van bepaalde fungiciden (schimmelbestrijdingsmiddelen) die tussen 1990 en 1996 in de landbouw geïntroduceerd zijn. Het gaat om fungiciden die sterk op medische azolen lijken. Resistente stammen zijn ondertussen niet alleen in Europa, maar ook in Amerika en Azië aangetroffen.

Resistente schimmels die afkomstig kunnen zijn uit de omgeving worden gevonden bij meer dan negentig procent van de Nederlandse patiënten bij wie medische azolen niet werken. Momenteel is zes tot dertien procent van de Aspergillusstammen, die bij patiënten worden gevonden, resistent. De figuur geeft de ontwikkeling in Nederland weer.

Aantal patienten met een azoolresistentie

Naast de al bekende mutaties in het cyp51A-gen ontdekte Camps nog enkele andere mutaties in dit gen, die tot azoolresistentie leiden. Ook de sporen van schimmels met deze nieuwe mutaties blijken overal in de leefomgeving aanwezig te zijn. Camps trof ze onder andere aan in woonhuizen en in ziekenhuizen.

‘Dit zijn zorgelijke ontwikkelingen,’ zegt Camps. ‘Het betekent dat de Aspergillusschimmel steeds andere wegen vindt om zich tegen azolen te wapenen en dat de resistentie zich nog sneller zal verspreiden dan nu al het geval is.’

Consumentenproducten

Dat resistentie mede ontstaan is door blootstelling van Aspergillus aan landbouwfungiciden die op medische azolen lijken, wordt steeds aannemelijker. Maar ook in conserveringsmiddelen, ontsmettingsmiddelen, diergeneesmiddelen en in consumentenproducten zoals verf, matrassen en cosmetica worden azolen ingezet om schimmels te weren. ‘Voor de toepassing van fungiciden in de landbouw gelden strenge voorschriften,’ aldus Camps, ‘maar over de aanwezigheid van azolen in consumenten- en industriële producten is nog maar weinig bekend.’ Zij hoopt dat overheidsinstanties, patiëntenorganisaties en het publiek de urgentie van de problematiek inzien en dat er voldoende geld beschikbaar komt voor onderzoek naar passende maatregelen. Ze herinnert aan de Q-koorts, waar de overheid lang aarzelde met ingrijpen en aan het overmatige gebruik van antibiotica bij vee en pluimvee, wat tot grote resistentieproblemen bij de mens heeft geleid. ‘Hopelijk komt het bij azoolresistentie niet zo ver,’ zegt ze.

Jan de Leeuw