Vier nieuwe genen voor Kleefstrasyndroom

Gevonden genen bemoeien zich allemaal met de verpakking van andere genen
In 2006 ontdekte Tjitske Kleefstra een gen dat het naar haar genoemde Kleefstrasyndroom veroorzaakt. Maar niet alle patienten met kenmerken van het syndroom hebben een foutje in dat gen. In het American Journal of Human Genetics publiceren Nijmeegse onderzoekers nu vier nieuwe genen die – net als het eerste gen – allemaal te maken hebben met het inpakken van andere genen.

Tjitske Kleefstra, klinisch geneticus in het UMC St Radboud, werd in 1999 gegrepen door een patiente met een onverklaarbare verstandelijke beperking. In de jaren daarna zag ze meer patienten met hetzelfde zeldzame syndroom en in 2006 had ze een oorzaak gevonden: bij de patienten zitten foutjes in het EHMT gen waardoor het niet goed werkt. Vanaf dat moment werd de aandoening het Kleefstra syndroom genoemd.

Verpakkingstechniek
Vijf jaar later ontrafelde moleculair geneticus Jamie Kramer, een collega van Kleefstra, de functie van dit gen via onderzoek bij fruitvliegjes. Kramer: “Het gen speelt een rol bij de ‘verpakking’ van onze genen, van ons erfelijk materiaal. Als genen heel stevig zijn ingepakt, is het niet gemakkelijk om erbij te komen en ze af te lezen. Daardoor kunnen die genen niet of nauwelijks geactiveerd worden. Zijn genen echter losjes ingepakt, dan is er meer ruimte om ze af te lezen en kunnen ze normaal hun werk doen. Of genen actief kunnen worden of niet, ligt dus voor een belangrijk deel aan de verpakking. De wetenschap die deze ‘verpakkingstechniek’ bestudeert noemen we epigenetica.”

Kleefstra en Kramer publiceren in het julinummer van het American Journal of Human Genetics een nieuwe stap in de opheldering van het syndroom. Kleefstra: “Bij een deel van onze honderd patienten vinden we inderdaad een mutatie in het EHMT gen, maar er blijft een aanzienlijk aantal patienten over dat géén foutjes heeft in het gen. We weten dat door de EHMT mutaties een aantal belangrijke genen niet goed wordt ingepakt. Daardoor worden die genen actief, terwijl ze juist stil en passief zouden moeten zijn. Daarom vroegen we ons op een gegeven moment af; zijn er misschien nog andere, onbekende genen zijn die óók een rol spelen in de verpakking van ons erfelijk materiaal? Genen die, als ze gemuteerd zijn, andere genen ook verkeerd inpakken. Net zoals EHMT dat doet.”

Van vorm veranderen
Kleefstra en geneticus Hans van Bokhoven selecteerden negen patienten met symptomen sterk lijkend op het Kleefstrasyndroom, maar zónder EHMT-mutatie. Van deze patienten werden alle genen in kaart gebracht. “Uiteindelijk vonden we bij vier van deze patienten gemuteerde genen waarvan we dachten dat ze goede kandidaten waren”, zegt Kleefstra. Met die vier genen (MBD5, MLL3, SMARCB1 en NR1I3) klopte ze aan bij Kramer. Kramer werkt in de groep van Annette Schenck, die zich heeft gespecialiseerd in genetisch onderzoek in fruitvliegen om zo genen op te sporen die ziekten veroorzaken.

“Ik heb de vier genen via kruisingen onderzocht”, zegt Kramer. “Niet alleen om te zien wat de nieuwe genen afzonderlijk doen in de fruitvlieg, maar vooral ook wat ze doen in combinatie met EHMT. Aan de vormveranderingen van de vleugels kunnen we aflezen of de nieuwe genen met EHMT samenwerken in dezelfde biologische routes. Het antwoord daarop is ‘ja’. Het fruitvliegonderzoek maakt duidelijk dat de vier genen op hetzelfde vlak actief zijn als EHMT. Ook aanvullende gegevens uit de literatuur bevestigen onze onderzoeksresultaten.”

Epigenetisch netwerk
Met de vier nieuwe genen kan de diagnose bij meer patienten definitief worden vastgesteld. “Zekerheid over wat er precies met je kind aan de hand is geeft ouders vaak rust”, zegt Kleefstra, “ook al is er geen behandeling beschikbaar.” Dat de vier nieuwe genen allemaal te maken hebben met het verpakken van genen – en dus liggen op het vlak van de epigenetica – geeft ook weer richting aan het vervolgonderzoek. Kleefstra: “We hebben nog niet alle genen gevonden van alle patienten die binnen het bredere spectrum van de kenmerken van het Kleefstra syndroom vallen, maar de kans is groot dat we die genen moeten zoeken in het epigenetische netwerk waarvan de vijf nu bekende genen deel uitmaken.”

Publicatie in The American Journal of Human Genetics: Disruption of an EHMT1-Associated Chromatin-Modification Module Causes Intellectual Disability; Tjitske Kleefstra, Jamie M. Kramer, Kornelia Neveling, Marjolein H. Willemsen, Tom S. Koemans, Lisenka E.L.M. Vissers, Willemijn Wissink-Lindhout, Michaela Fenckova, Willem M.R. van den Akker, Nael Nadif Kasri, Willy M. Nillesen, Trine Prescott, Robin D. Clark, Koenraad Devriendt, Jeroen van Reeuwijk, Arjan P.M. de Brouwer, Christian Gilissen, Huiqing Zhou, Han G. Brunner, Joris A. Veltman, Annette Schenck, Hans van Bokhoven

Jan de Leeuw