Spierziekte en doofheid door fouten in nieuwe stofwisselingsroute

Gemuteerd gen verstoort functie van mitochondrien en cholesterolhuishouding

Onderzoekers van het UMC St Radboud publiceren de ontdekking van een tot dusver onbekende stofwisselingsroute online in Nature Genetics. Fouten in het SERAC gen, dat deel uitmaakt van deze nieuwe route, veroorzaken bij de mens het MEGDEL syndroom. De nieuwe stofwisselingsroute speelt ook een belangrijke rol in de cholesterolhuishouding.

Soms zien artsen, die een patient met een zeldzaam ziektebeeld hebben onderzocht, snel daarna nog enkele patienten die dezelfde onbekende aandoening lijken te hebben. Een jaar of tien geleden overkwam het ook drs. Saskia Wortmann, toen nog arts-assistent, en dr Eva Morava, beide kinderartsen in het UMC St Radboud. Wortmann: “De kinderen werden als gezonde baby’s geboren, maar ontwikkelden binnen enkele jaren een verstandelijke beperking. Ze werden doof en leerden niet meer praten. Daarnaast gingen ze ook steeds slechter lopen, kregen ernstige spierproblemen en kwamen in een rolstoel terecht. Het ging om een ziekte die steeds erger werd en een deel van de patientjes overleed al op kinderleeftijd.”

Te hoog zuurgehalte
Wortmann en Morava brengen de symptomen van de nog onbekende aandoening zo scherp mogelijk in beeld. Vervolgens vragen ze prof. dr. Ron Wevers, klinisch chemicus, of hij bij deze patienten typerende afwijkingen in de stofwisseling kan vinden. In hun urine vindt hij een sterk verhoogde concentratie van een bepaald zuur (3-MGA-uria). Morava: “Met dit stofje en de klinische kenmerken konden we de patienten met dit syndroom voor het eerst duidelijk herkennen. Bovendien konden we ouders ook een beeld van de toekomst van hun kind schetsen, hoe teleurstellend en confronterend die er ook uitzag.” In 2006 publiceren de Nijmeegse onderzoekers hun bevindingen in het tijdschrift Molecular Genetics and Metabolism en noemen ze de aandoening het MEGDEL syndroom.

Het kenmerk van de verhoogde zuurconcentratie leidt de onderzoekers naar het syndroom van Barth, genoemd naar de Amsterdamse hoogleraar Barth die deze ziekte op het spoor kwam. Bij Barth-patienten is de concentratie van hetzelfde zuur namelijk óók verhoogd. Deze patienten kampen vooral met hartproblemen die worden veroorzaakt door stofwisselingsproblemen in de mitochondrien, de energiecentrales die alle cellen voorzien van brandstof.

Biobatterij
Verder onderzoek levert aanvankelijk niet veel extra informatie op over wat er precies misgaat in de stofwisseling bij MEGDEL-patienten. Ook bij hen zit het probleem in de mitochondrien – de ‘biobatterijen’ van de cel – maar wat het probleem precies veroorzaakt, werd maar niet duidelijk. Erfelijke onderzoek in families van MEGDEL-patienten, uitgevoerd door geneticus dr. Arjan de Brouwer, bood ook geen nieuwe aanknopingspunten. “Totdat we dankzij de nieuwste technologische ontwikkelingen gebruik konden maken van Next Generation Sequencing”, zegt De Brouwer. “Met die techniek kunnen we álle genen van een persoon in één keer in kaart brengen. Toen we dat bij twee patienten hadden gedaan, sprong meteen één gen in het oog dat bij beide patienten gemuteerd was: het SERAC gen.”

Wortmann: “We waren enorm blij met die vondst, maar achteraf gezien is het werk toen pas echt begonnen. Het gen was namelijk volledig onbekend. Niemand kende op dat moment het bijbehorende eiwit, op welke plaatsen in de cel dit eiwit actief is en wat het daar precies doet. We konden wel voorspellen dat het eiwit met de stofwisseling in de mitochondrien te maken heeft; dat was ongeveer het enige aanknopingspunt.”

Vijf energiemachines
De afdeling Kindergeneeskunde van het Radboud heeft zich vanaf de jaren zeventig gespecialiseerd in de behandeling van en het onderzoek naar kinderen met mitochondriele ziekten. “Sinds die tijd is onze kennis over hoe die mitochondrien in elkaar zitten, hoe ze werken en wat ermee mis kan gaan enorm toegenomen”, zegt Ron Wevers, hoogleraar bij de afdeling Laboratoriumgeneeskunde in het Radboud. “Je kunt zo’n mitochondrion zien als een biologische batterij, waarin vijf machines samen de energie produceren die onze lichaamscellen nodig hebben. In de afgelopen dertig jaar zijn veel genen ontdekt die essentieel zijn voor de werking van die machines. Zit er een foutje in zo’n gen waardoor het bijbehorende eiwit niet goed meer werkt, dan kan één van die vijf machines gaan haperen. Afhankelijk van de hapering ontstaan zo diverse mitochondriele stofwisselingsziekten met uiteenlopende symptomen. In hoog tempo brengt biomedisch onderzoek de ziekten die met al deze verschillende genetische foutjes samenhangen in kaart.”

Links: Een driedimensionale tekening van een mitochondrion, een ‘biobatterij’. Rechts: Een elektronenmicroscopische foto van een mitochondrion. De cristae is het onderdeel van de binnenste membraan waar de cellulaire brandstof gemaakt wordt.

Bron: www.kennislink.nl

Stevige verankering
Ondanks de toegenomen kennis, is een deel van de mitochondriele aandoeningen niet te verklaren door een defect in één van de vijf machines die de energie opwekken. Er moeten dus nog andere oorzaken zijn. Kinderarts Wortmann: “Ook bij het MEGDEL syndroom konden we geen defect in de genen van de energiemachines vinden. Dus bleef de vraag, wat is dan wél de oorzaak van het syndroom? We hebben het onderzoek daarom verlegd naar andere factoren die een rol zouden kunnen spelen.”

De energieproducerende machines zijn verankerd in de membraan, de wand van de mitochondrien. Wevers: “Niemand dacht toen nog aan de mogelijkheid dat die membraan ook een rol kan spelen bij mitochondriele ziekten. Maar net zoals een grote, niet verankerde zaagmachine door het trillen over de fabrieksvloer gaat schuiven en niet meer nauwkeurig zaagt, zo lijken ook de machines in de mitochondrien alleen maar goed te functioneren als ze stevig zijn verankerd in de membraan. In die richting zijn we in samenwerking met onderzoekers uit het AMC in Amsterdam verder gaan zoeken.”

Vetzuren zorgen voor de verankering
De membraan bestaat uit vetzuren die als een lange staart zijn opgebouwd uit koolstofatomen. Hoe meer koolstofatomen (C), hoe langer de vetzuurstaart. Wevers: “Via onze voeding krijgen we vetzuren met verschillende lengtes binnen, zoals vetzuren met 16, 18 of 20 koolstofatomen, kortweg aangeduid met C16, C18 en C20. We hebben altijd het idee gehad dat het niet uitmaakt hoe lang de vetzuren nu precies zijn. Duidelijk was wel dat zij de bouwstenen zijn van de membraan van het mitochondrion waarin de de vijf energieproducerende machines zijn verankerd. Het MEGDEL syndroom heeft ons nu geleerd dat de lengte van de vetzuren in dit membraan heel nauw luistert en zelfs van essentieel belang is”.

De Nijmeegse onderzoekers ontdekten namelijk dat het SERAC gen codeert voor een eiwit dat C16 vetzuren vervangt door C18 vetzuren. Kinderarts Morava: “Die vervanging blijkt enorm belangrijk. Gebeurt dat niet, dan kan de membraan die vijf energiemachines niet goed op hun plaats houden. Ze beginnen na verloop van tijd – net als de zaagmachine – te wiebelen en werken niet meer optimaal. Dat is precies wat er gebeurt bij de patienten met het MEGDEL syndroom. Aanvankelijk lijkt er niets aan de hand, maar doordat de energiemachines in de mitochondrien niet goed verankerd zijn, gaan ze steeds slechter functioneren en ontstaat er langzaam maar zeker een energietekort. De biobatterijen van de patienten lopen langzaam leeg.”

Nieuwe route in de stofwisseling
Na de karakterisering van het syndroom in 2006 en de huidige online publicatie in Nature Genetics over het gen en de functie van het eiwit, is de koek nog niet op. Integendeel. “Doordat we het onderliggende, ziekmakende proces kennen”, zegt Wortmann, “kunnen we nu veel gerichter manieren gaan zoeken om de blokkade in de verstoorde stofwisseling te manipuleren. Misschien zijn er mogelijkheden om het defect minder ernstig te maken of misschien zelfs op te heffen. Het onderzoek is er uiteindelijk toch op gericht om aan een therapie te kunnen werken.”

De functie van SERAC heeft ook een geheel nieuwe stofwisselingsroute blootgelegd, waarvan het bestaan niet werd vermoed. Wevers: “Inmiddels weten we dat in de voortdurende verbouwing en restyling van de membraan, veel meer genen een rol spelen. Foutjes in die genen bieden waarschijnlijk een verklaring voor diverse syndromen die op MEGDEL lijken, maar die we nu nog niet kunnen verklaren. We zijn dus heel nieuwsgierig naar alle – voor een groot deel nog onbekende – spelers in die stofwisselingsroute. Temeer omdat de nieuwe stofwisselingsroute ook een belangrijke rol blijkt te spelen in de cholesterolhuishouding. Hoe dat precies zit, is nog onderwerp van verdere studie.”

Jan de Leeuw