Kapotte transportband veroorzaakt erfelijke blindheid bij pasgeborenen

Gerichte zoektocht naar herstel van transport wordt nu mogelijk
Onderzoekers van de afdeling Antropogenetica van het UMC St Radboud hebben ontdekt dat een defecte transportband in lichtgevoelige cellen erfelijke blindheid (LCA) veroorzaakt bij pasgeborenen. De ontdekking, die deze maand is gepubliceerd in The Journal of Clinical Investigation, biedt nieuwe aanknopingspunten voor gericht herstel van dit verstoorde transport.

Ongeveer 1 op de 50.000 baby’s is vrijwel meteen vanaf de geboorte blind. Dit wordt meestal veroorzaakt door de erfelijke aandoening amaurosis congenita van Leber (LCA). De blindheid ontstaat doordat de lichtgevoelige cellen in het oog – de kegeltjes en staafjes in het netvlies – niet goed functioneren en uiteindelijk afsterven.

Onmisbaar eiwit
Onderzoekers van de afdeling Antropogenetica van het UMC St Radboud ontdekten in 2007 dat mutaties in het LCA5 gen verantwoordelijk zijn voor de ziekte. Toen was nog niet duidelijk welke functie dit gen en het bijbehorende eiwit lebercilin precies hebben. In The Journal of Clinical Investigation geven Nijmeegse onderzoekers daar nu ook een antwoord op. Onderzoekscoördinator dr. ir. Ronald Roepman: “We tonen aan dat het eiwit lebercilin een onmisbare rol speelt bij het eiwittransport in de lichtgevoelige cellen. Deze kennis is belangrijk, omdat we nu gericht kunnen zoeken naar mogelijkheden om dit verstoorde transport te herstellen. Bovendien biedt het ook perspectief voor patienten met een vergelijkbare vorm van erfelijke blindheid.”

Zonnepaneel
De lichtgevoelige cellen in het netvlies bezitten een cilium, een langwerpige uitstulping die in deze cellen de vorm van een kegeltje of een staafje kan hebben, vandaar hun naam. Veel cellen bezitten zo’n cilium, dat diverse functies kan hebben. Een bekend voorbeeld van een cilium is het staartje dat de zaadcel voortstuwt, maar ook de cellen in onze luchtwegen gebruiken cilia, in dit geval om slijm te transporteren. In de lichtgevoelige cellen in het netvlies bewegen de cilia niet, maar is hun werking vergelijkbaar met een zonnepaneel: ze bevatten de lichtgevoelige pigmenten die ervoor zorgen dat het opvallende licht wordt omgezet in een elektrisch signaal voor de hersenen. Als dit proces goed werkt, kunnen we zien.

Transportband
Het lichtgevoelige cilium is slechts een onderdeel van de hele cel. De eiwitten die actief zijn in dit cilium worden aangemaakt in een ander deel van de cel. Beide celonderdelen zitten aan elkaar vast met een dunne verbinding. Roepman: “Die verbinding functioneert als een soort transportband. Eiwitten die in het ene deel van de cel zijn geproduceerd, worden op de transportband naar het lichtgevoelige cilium van de kegeltjes en staafjes vervoerd om daar hun werk te doen. Dat geldt dus ook voor de lichtgevoelige eiwitten. Wat wij nu hebben ontdekt, is dat die transportband stokt als het eiwit lebercilin door een mutatie in het LCA5 gen niet goed meer werkt.”

Zelfvernietiging
De nieuwe gegevens, die in nauwe samenwerking met een Duitse onderzoeksgroep uit Tübingen boven tafel kwamen, werden daarna getoetst in een muizenmodel van het Jackson Laboratory in de VS. Roepman: “In hun muizen konden we aantonen dat lebercilin inderdaad een achilleshiel van het transportsysteem is. Werkt dit eiwit niet, dan staat de transportband stil. Dat leidt direct tot een tekort aan eiwitten om de lichtgevoelige structuren in de kegeltjes en staafjes op te bouwen. Tegelijkertijd stapelen de eiwitten zich alsmaar verder op bij de productielocaties in het andere deel van de cel. Er ontstaan zoveel problemen in de cel, dat die zichzelf gaat vernietigen. Dat is ook precies wat we zien bij mensen met deze erfelijke ziekte: de lichtgevoelige cellen in het netvlies komen niet tot volledige ontwikkeling en sterven uiteindelijk massaal af. Met blijvende blindheid tot gevolg.”

Gentherapie
Voor de ontwikkeling van een therapie zal dus gezocht moeten worden naar methoden om de werking van de defecte transportband te herstellen. Roepman: “Gecoördineerd door prof. dr. Frans Cremers van onze afdeling onderzoeken we nu in internationaal verband of het mogelijk is om tijdig een goed werkend gen in het netvlies van patienten in te brengen. Deze gentherapeutische aanpak lijkt vooralsnog de beste perspectieven te bieden.”

Jan de Leeuw