Oorzaken erfelijke darmkanker steeds verder verfijnd

Deel van patienten met Lynch syndroom heeft geen verhoogde kans op baarmoederkanker
De meest voorkomende vorm van erfelijke darmkanker is het Lynch syndroom, dat wordt veroorzaakt door mutaties in reparatiegenen. In 2008 ontdekten Nijmeegse onderzoekers dat het Lynch syndroom soms ook ontstaat doordat het EPCAM-gen een ‘gezond’ reparatiegen het zwijgen oplegt. Beide oorzaken leiden tot een verhoogde kans op dikkedarmkanker. Hoewel het Lynch syndroom ook gepaard gaat met een sterk verhoogde kans op baarmoederkanker, is dat bij patienten met het EPCAM-gen níet het geval. Dat blijkt uit een online publicatie van de Nijmeegse groep in the Lancet Oncology. De publicatie is een voorbeeld van personalized medicine, van geneeskunde op maat, waarbij artsen steeds verder inzoomen op de exacte ziekteoorzaak van de individuele patient en daar de beste behandeling op afstemmen.

Het UMC St Radboud is gespecialiseerd in onderzoek en behandeling van erfelijke darmkanker. De meest voorkomende vorm van erfelijke darmkanker is het Lynch syndroom. Dit syndroom ontstaat door mutaties in ´reparatiegenen’. Dergelijke reparatiegenen (DNA mismatch repair genes) corrigeren de kleine foutjes die ontstaan wanneer erfelijk materiaal wordt gekopieerd, bijvoorbeeld bij een celdeling. Maar hoe meer van die foutjes er ontstaan, hoe groter de kans wordt op kanker – in dit geval darmkanker. Mensen met het Lynch syndroom hebben dus een grotere kans op darmkanker omdat een van de reparatiegenen niet goed werkt.

Defecte reparateur
Onder leiding van klinisch moleculair geneticus dr Marjolijn Ligtenberg, moleculair bioloog Roland Kuiper en hoogleraar prof dr Nicoline Hoogerbrugge ontdekte de Nijmeegse onderzoeksgroep in 2008 een nieuw mechanisme bij een deel van de patienten met dit Lynch syndroom. Ligtenberg: “Deze patienten hadden géén mutatie in een reparatiegen, maar toch werden foutjes bij het kopieren niet gecorrigeerd. We zagen dat dit komt door het EPCAM-gen, een gen dat net vóór het reparatiegen MSH2 ligt.”

Als je van een gen een werkzaam eiwit wilt maken, moet je nauwkeurig de juiste code van dat gen aflezen. Dat betekent dat je bij de juiste DNA-letter moet beginnen en precies bij de juiste DNA-letter moet stoppen. Maar in het EPCAM-gen zit een foutje, waardoor het aflezen niet aan het eind stopt, maar gewoon doorloopt tot aan het einde van het reparatiegen. Ligtenberg: “Door die fout worden beide genen aan elkaar gekoppeld. Twee stukjes vermicelli verliezen bij wijze van spreken hun normale functie omdat er een spaghettisliert ontstaat waarvan de functie niet duidelijk is. Het effect is vergelijkbaar met een mutatie in een reparatiegen: het gen functioneert niet meer en dus is er sprake van het Lynch-syndroom.”

Lagere kans baarmoederkanker
De ontdekking dat een gen zijn buurman het zwijgen kan opleggen – een nieuwe vorm van gene silencing – werd vorig jaar gepubliceerd in Nature Genetics. Het leidde ook tot een verfijning van de screening bij patienten met het Lynch syndroom, want voortaan wordt bij patienten met Lynch syndroom ook standaard naar mogelijke EPCAM-mutaties gekeken. Tegelijkertijd werd met internationale collega´s een onderzoek opgezet naar mogelijke verschillen tussen EPCAM-patienten en de reparatiegenpatienten.

Hoogleraar Hoogerbrugge: “Patienten met Lynch syndroom hebben een verhoogde kans op dikkedarmkanker die gedurende het leven oploopt tot zeventig procent. Bij vrouwen neemt ook het risico op baarmoederkanker aanzienlijk toe, varierend van vijfendertig tot zeventig procent. Onderzoek bij bijna tweehonderd EPCAM-patienten maakt nu duidelijk dat ze inderdaad een vergelijkbare kans op darmkanker hebben, maar dat hun kans op baarmoederkanker veel lager is.” De resultaten van dit onderzoek zijn zojuist online verschenen in the Lancet Oncology.

Geneeskunde op maat
Met de publicatie in the Lancet Oncology brengen de onderzoekers – op basis van de verschillende oorzaken van erfelijke darmkanker – een verdere verfijning aan in de bijbehorende ziektebeelden. Daarmee leveren ze een bijdrage aan de personalized medicine, aan een geneeskunde die steeds meer uitgaat van de specifieke ziekte van elke individuele patient.

Waardoor het verschil in kans op baarmoederkanker wordt veroorzaakt, is iets voor vervolgonderzoek. Ligtenberg: “Mogelijk is het gemuteerde EPCAM-gen in de baarmoeder minder actief. Dan worden er minder spaghettislierten gevormd en ontstaat er op die manier meer ruimte en capaciteit voor het aflezen van het reparatiegen. Op deze manier gaan we stap voor stap verder met het ontrafelen van erfelijke darmkanker.”

Jan de Leeuw