Moleculaire netwerken in het brein en antennes van de cel in een computermodel

Ruim 22 miljoen Europese subsidie voor twee grote projecten UMC St Radboud
Het Health Programma van de EU heeft elf grote subsidies toegekend voor onderzoeksprojecten in de systeembiologie. Van de elf Europese projecten gaan er twee naar Nederland. Beide projecten, met een waarde van ruim 22 miljoen euro, zijn toegekend aan de afdeling Antropogenetica van het UMC St Radboud in Nijmegen.

De systeembiologie onderzoekt hoe moleculen, cellen, organen en alle tussenliggende niveaus met elkaar samenwerken zodat een organisme, zoals de mens bijvoorbeeld, goed kan functioneren. Op zoek naar de oorzaken van cognitieve problemen richt het GENCODYS project zich op de ontrafeling van moleculaire netwerken in het brein. Het SYSCILIA project gaat een geavanceerd computermodel maken van de moleculaire machinerie van klein maar essentieel onderdeel van de cel, het cilium.

Genen en cognitieve problemen
Het project GENCODYS, geleid door Hans van Bokhoven, stelt de zoektocht centraal naar de relatie tussen genen en cognitieve problemen, zoals verstandelijke handicaps en autisme. Van Bokhoven: “De afgelopen jaren zijn al enkele honderden genen gevonden die – als ze defect zijn – tot ernstige cognitieve problemen kunnen leiden. Een groot deel van die genen is gevonden door onze onderzoeksgroepen. In dit prestigieuze project willen we daar nog vele honderden tot misschien wel meer dan duizend genen aan toevoegen.” Bij het goed functioneren van de hersenen zijn dus enorm veel genen en eiwitten betrokken, elk met hun eigen specifieke rol in het geheel. Maar de hypothese van het GENCODYS project is dat deze verschillende functies op elkaar ingrijpen binnen een klein aantal gemeenschappelijke moleculaire netwerken. Eén van die gemeenschappelijke netwerken wordt gevormd door genen die een belangrijke rol hebben bij cognitieve processen door epigenetische controle van genexpressie.

Foutjes in het netwerk
Het ophelderen van die cruciale moleculaire netwerken gebeurt door het groeperen van al die genen aan de hand van de rol die ze spelen bij de opbouw en werking van de hersenen. Bioinformatici van het Nijmeegse Centre for Molecular and Biomolecular Informatics onder leiding van Martijn Huynen zijn daarbij onmisbaar. Op die manier wordt een beperkt aantal essentiele netwerken en signaalroutes van de hersenen blootgelegd. En juist de foutjes en mutaties in deze netwerken leiden tot de – soms zeer ernstige – cognitieve problemen.

Van Bokhoven: “Met topinstituten in Europa en enkele niet-Europese partners willen we die netwerken beter leren kennen, onder andere door ze te testen in fruitvliegjes en muizen. Zo zien we op welke essentiele punten in de verschillende netwerken iets kan misgaan en welke gevolgen dat heeft in de context van een organisme. De diermodellen, met name fruitvliegjes, zijn uitermate geschikt om genetische en omgevingsfactoren op te sporen die het moleculaire netwerk kunnen sturen en daarmee het mutante fenotype kunnen beïnvloeden. Daarmee kan de volgende, belangrijke stap genomen worden: de ontwikkeling van therapieen. We stappen hierbij af van het idee van een therapie gericht op een enkel gen (gen-therapie). We denken en hopen dat we op termijn met een goed gerichte ´netwerk-therapie´ meerdere cognitieve aandoeningen kunnen aanpakken. Juist vanwege onze kennis van de netwerken kunnen we ons precies richten op de essentiele schakels in zo’n netwerk. Het Europese project biedt hoe dan ook prachtige kansen om onze toonaangevende rol op dit gebied verder uit te bouwen.”

Defecte antennes
In SYSCILIA, het project dat gecoördineerd wordt door Ronald Roepman, draait het allemaal om een tot voor kort tamelijk onbekend onderdeeltje dat in veel cellen een essentiele rol speelt, namelijk het cilium. Roepman: “Voor veel mensen is het meest bekende voorbeeld van een cilium het bewegende zweepstaartje van een spermacel. Het belang van dit staartje is duidelijk. Er bestaan echter ook veel cellen met een cilium dat niet kan bewegen. Tot voor kort dacht men dat dit organel in deze cellen zijn functie had verloren. Totdat een verstoorde opbouw van deze cilia door een gendefect in verband gebracht kon worden met complexe ziektebeelden. Deze cellen verloren als het ware hun antenne, waardoor overdracht van essentiele signalen niet meer kon plaatsvinden.”

Cilia spelen in veel celtypen een rol. Nieren en luchtwegen bezitten bijvoorbeeld ook cellen die een soort zweepstaartjes hebben. Bij de nieren ‘pompen’ ze de voorurine rond en leidt uitval tot ernstige nierziekten. In de luchtwegen vegen ze als een soort borsteltjes voortdurend het vuil naar buiten. Roepman heeft veel onderzoek gedaan naar de functie van cilia in de fotoreceptoren van het netvlies: “Als het cilium in deze cellen niet goed werkt, wordt het licht niet omgezet in elektrische signalen en raken mensen blind. Ook in de hersenen, het hart en de botten spelen cilia een essentiele rol.”

Ciliaire machine
Gaat het mis met de cilia, dan is sprake van een ciliopathie, met symptomen varierend van overgewicht, doofheid en blindheid, tot nierfalen, verstandelijke handicaps en hartafwijkingen. Cilia en ciliopathieen vormen een nieuw onderzoeksveld dat momenteel sterk in de belangstelling staat. Roepman: “We kennen nu ongeveer duizend eiwitten die een belangrijke rol spelen in de diverse cilia. Maar hoe ze samenwerken, wat voor functie ze hebben en wat er gebeurt als er eentje uitvalt; dat weten we niet of nauwelijks. In SYSCILIA werken 17 Europese groepen samen om al die eiwitten in kaart te brengen, vast te stellen wat ze doen, en ze met computermodellen in functionele netwerken te plaatsen. Zo zetten we eigenlijk stap voor stap een virtuele ciliaire machine in elkaar! Waarbij we de ‘natte’ gegevens uit het laboratorium gebruiken voor de input in en het testen van het modelsysteem. We verwachten dat we dit model kunnen gebruiken om voorspellingen te doen over de bijdrage van genmutaties aan de ciliopathie ziektebeelden, en de mogelijke werking van medicijnen om de symptomen tegen te gaan of te voorkomen.”

Roepman verwacht dat hij al over enkele jaren kan beschikken over een bruikbaar computermodel van een cilium. Dat waar nodig is aan te passen aan de specifieke situatie van een cilium in het netvlies of de nieren. In principe is dat een kwestie van de juiste eiwitmix in het netwerk invoeren. Roepman: “Ik verwacht dat we op dit gebied een enorme sprong vooruit gaan maken waarvan we de consequenties nu nog nauwelijks kunnen overzien.”

Jan de Leeuw