Nieuw mechanisme van therapieresistentie bij leukemie ontdekt

Gen bepaalt gevoeligheid voor chemotherapie
Bijna alle kinderen met een bepaalde vorm van leukemie (ALL) reageren goed op een combinatie therapie waarin glucocorticoïden een hoofdrol spelen. Toch is bij bijna een kwart van de kinderen een klein gedeelte van de leukemiecellen resistent tegen het middel, waardoor de ziekte terugkeert. Lang werd gedacht dat genetische veranderingen in de glucocorticoïd-receptor verantwoordelijk waren voor deze vorm van resistentie. Onderzoekers van het UMC St Radboud beschrijven in het vakblad BLOOD dat glucocorticoïd-resistentie ook kan optreden door verlies van het BTG1-gen.

Acute Lymfoblastische Leukemie (ALL), een woekering van de witte bloedcellen, is de meest voorkomende vorm van kanker bij kinderen. Jaarlijks krijgen in Nederland ruim honderd kinderen met deze ziekte te maken. Kinderen met ALL worden behandeld met glucocorticoïden, bijvoorbeeld prednisolon, in combinatie met andere chemotherapie. Hoewel bijna alle kinderen goed reageren op deze behandeling, keert bij een kwart van de kinderen de ziekte terug door vermeerdering en uitgroei van resistente cellen (recidief). Artsen en onderzoekers willen graag weten hoe die resistentie ontstaat en waarom die optreedt bij sommige kinderen en bij andere juist niet.

Ongevoelig
Lang werd gedacht dat de resistentie het gevolg was van mutaties in de glucocorticoïd-receptor. Maar dergelijke mutaties worden zelden gevonden bij de patienten. Frank van Leeuwen, hoofd van het Laboratorium Kinderoncologie van het UMC St Radboud: “Daarom zijn we dieper in de cel gedoken, om te zien wat daar precies gebeurt. Al gauw eiste het BTG1-gen een centrale rol op. We zagen dat BTG1 zorgt voor veel meer glucocorticoïd-receptoren in de cel, zodra er chemotherapie wordt toegediend. Meer receptoren zorgen voor een grotere gevoeligheid en effectievere therapie. Daarom werkt de behandeling met glucocorticoïden ook zo goed.”

Maar wanneer BTG1 ontbreekt, zakt dat hele proces onmiddellijk in elkaar. Er worden minder nieuwe receptoren aangemaakt en de nog aanwezige receptoren werken veel minder efficient. Van Leeuwen: “Daardoor wordt de leukemiecel ongevoelig voor de chemotherapie en ontstaat resistentie. Daarmee hebben we een nieuwe, onverwachte variant van resistentievorming gevonden.”

Minder resistentie
De groep van Van Leeuwen is inmiddels bezig om het resistentiemechanisme nog gedetailleerder in kaart te brengen: “Hoe meer we weten over dit mechanisme, hoe groter de kans dat we op termijn iets kunnen doen aan de resistentie die nu nog bij zoveel kinderen optreedt. Het huidige percentage recidieven moet zo snel mogelijk naar beneden.”

Jan de Leeuw