Gen voor Schinzel-Giedion syndroom supersnel gevonden

Nature Genetics publiceert succesvolle zoektocht met Next Generation Sequencing
Onderzoekers van het UMC St Radboud hebben als eerste met Next Generation Sequencing direct een gen voor een dominante ziekte gevonden. Het gaat om het gen voor Schinzel-Giedion syndroom. Ouders van de patient zijn geen drager, maar de mutatie – zo blijkt nu – ontstaat pas in hun zaad- of eicellen. Het artikel is vandaag online gepubliceerd in Nature Genetics.

Kinderen met het Schinzel-Giedion worden meestal niet ouder dan tien jaar. Ze zijn verstandelijk gehandicapt, hebben een karakteristiek schedelvorm en kampen vaak met afwijkingen aan hart en botten. De aandoening is bijzonder zeldzaam; wereldwijd zijn minder dan vijftig patienten beschreven. Over de oorzaak was niets bekend. Het is geen familiair syndroom, dus genetisch onderzoek op basis van stamboomgegevens was niet mogelijk. In Nature Genetics publiceren Alexander Hoischen en Joris Veltman, genetici van het UMC St Radboud, hoe ze met Next Generation Sequencing (NGS) bijzonder snel het verantwoordelijke gen hebben opgespoord. Nooit eerder werd een gen voor een dominante ziekte op deze manier gevonden.

Mutatie in zaad- of eicel
Hoischen over de aanpak: “We brachten van vier patienten met het Schinzel-Giedion syndroom het hele exoom in kaart. Het exoom bestaat uit alle genen die tot expressie kunnen komen – dat is ongeveer één procent van het totale genoom. Onze verwachting was dat genetische veranderingen in het exoom vaak tot ziekte leiden omdat ze direct tot veranderingen in eiwitten leiden. Toch zagen we nog altijd 12.000 varianten per exoom. Daar hebben we alle variaties vanaf gehaald die in de normale bevolking niet tot een ziekte leiden. Zo hielden we per patient driehonderd varianten over. Uiteindelijk bleek dat er maar 1 gen was waarin alle vier de patienten een mutatie hadden. Dus hadden we het ziektegen te pakken. Wat jarenlang niet was gelukt, kregen we nu binnen enkele weken voor elkaar.”

Het Nijmeegse onderzoek wijst ook uit waarom het syndroom niet in de familie zit. Het gaat om zogeheten de novo mutaties die niet aanwezig zijn in de ouders, maar die pas ontstaan in hun zaad- of eicellen. Schinzel-Giedion syndroom is een dominante ziekte. Een mutatie in het SETBP1 gen in de eicel of zaadcel is al voldoende. “Over dit SETBP1 gen weten we nog vrijwel niets”, zegt Veltman. “Waarschijnlijk speelt het een rol in tumorvorming, omdat patienten met Schinzel-Giedion soms ook al heel vroeg kanker krijgen. Ook een link met hart- en botproblemen ligt voor de hand. Maar welke functie het precies heeft, moet nog worden uitgezocht.”

Zeldzame ziekten, brede betekenis
Al gaat het om een gen van een zeer zeldzame ziekte, de ontdekking is om meerdere reden van belang. Veltman: “Op de eerste plaats omdat dit voorbeeld illustreert hoe krachtig Next Generation Sequencing is. We hebben met deze techniek inmiddels de verantwoordelijke genen ontdekt voor enkele andere zeldzame syndromen; de publicaties volgen binnenkort. Maar het betekent ook dat je ouders en kinderen zekerheid kunt bieden over de oorzaak van de ziekte. Je kunt nu prenatale screening aanbieden in families met deze ziekte”.

Hoischen onderstreept het bredere belang van het ophelderen van de oorzaak van zeldzame ziekten: “Tel al die zeldzame aandoeningen bij elkaar op en je hebt een onvoorstelbaar grote groep patienten. Bovendien krijgen we door de ontdekking van de oorzaak van deze zeldzame ziekten ook meer zicht op algemene biologische principes die ook van belang zijn bij veel voorkomende ziekten zoals hart- en vaatziekten, kanker, diabetes en neurodegeneratieve ziekten.”

Reactie VSOP
Ook Cor Oosterwijk, directeur van de VSOP (http://www.vsop.nl/), een organisatie waarbij veel patientenorganisaties voor genetische, aangeboren en zeldzame aandoeningen zijn aangesloten, is blij met deze ontdekking: “Voor ouders die een kind met een zeldzame aandoening krijgen is de toekomst heel onzeker. Als met behulp van de genetica sneller en nauwkeuriger de juiste diagnose kan worden gesteld, neemt dat een stuk onzekerheid en onduidelijkheid weg. Daarnaast dragen dergelijke ontdekkingen in de toekomst misschien bij aan betere behandelmethoden. De VSOP is daarom nauw betrokken bij allerlei vormen van genetisch onderzoek en de vragen – ethische bijvoorbeeld – die zich daarbij vaak voordoen.”

Jan de Leeuw